海内外中国学者携手突破，纳米疫苗或助力大肠癌治疗 | 热心肠日报

今天是第1428期日报。

国内+海外华人团队：双佐剂纳米疫苗治疗大肠癌

Science advances[IF:12.804]

① 设计了一款双佐剂肿瘤新抗原纳米疫苗（BanNV），同时递送肿瘤肽段新抗原（Adpgk）与佐剂Toll样受体（TLR）7/8激动剂R848和TLR9激动剂CpG；② BanNV在体外可有效刺激树突状细胞（DCs）活化和抗原递呈，从而促进DCs对CD8+ T细胞的交叉激活能力；③ BanNV可向体内淋巴结有效递送Adpgk和佐剂，有效刺激抗原特异性T细胞活化，抵抗肿瘤生长，并具有较低的系统毒性；④ BanNV单独治疗的荷瘤小鼠生存率为40%，与抗PD-1联用可将生存率提高至70%。

A bi-adjuvant nanovaccine that potentiates immunogenicity of neoantigen for combination immunotherapy of colorectal cancer
03-18, doi: 10.1126/sciadv.aaw6071

【主编评语】新抗原疫苗被广泛用于个性化癌症免疫治疗的研究，但绝大多数新抗原不具有或只具有低免疫原性。Science advances近期发表了来自美国国家国家卫生研究院的Xiaoyuan Chen团队、南京大学医学院附属金陵医院的张龙江团队和卢光明团队、美国弗吉尼亚联邦大学的Guizhi Zhu团队合作的研究，设计了一款双佐剂肿瘤新抗原纳米疫苗（BanNV），可同时递送肿瘤新抗原Adpgk和双佐剂R848及CpG。BanNV在体内外都能有效刺激抗原特异性T细胞活化，并在体内有效抵御肿瘤。与BanNV单独治疗相比，BanNV和抗PD-1联用可将荷瘤小鼠生存率从40%提高至70%。（@Lexi）

香港大学团队：类器官模型揭示早发性大肠癌的遗传特征

Gut[IF:17.943]

① 建立20名微卫星稳定散发早发性结直肠癌（EOCRC）患者的肿瘤类器官和匹配的正常结肠组织类器官（NCO）；② RSPO融合类器官与NCO转录组相似，依赖于Wnt通路，BMP2高表达而PTK7低表达；③ 对NCO基因编辑致APC突变可上调PTK7蛋白水平，下调BMP水平；④ RSPO融合常与SMAD4或BMPR1A突变同时发生；⑤ 在一名白血病幸存者类器官中发现RNF43突变，POLE校对突变的类器官具有超级突变表型；⑥ 长期培养下，癌症类器官基因组保持稳定，而NCO逐渐拥有克隆优势。

Organoid cultures of early-onset colorectal cancers reveal distinct and rare genetic profiles
03-26, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320019

【主编评语】散发早发性结直肠癌（EOCRC）具有较差的预后，目前尚无具有代表性的细胞系模型对其进行研究。来自香港大学的Suet Yi Leung和Helen H N Yan研究团队在Gut发表最新研究，检测了EOCRCs类器官中的关键遗传及转录组学改变。EOCRCs类器官模型的建立填补了现有CRC模型的空白，并揭示了其独特的遗传特征和新的通路协同性。（@Lexi）

上海交大团队：糖酵解依赖m6A修饰，促进大肠癌进展

Molecular Cancer[IF:10.679]

① 结直肠癌（CRC）患者m6A甲基转移酶复合物酶促亚基METTL3表达水平与氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）摄取显著相关；② 在多种CRC模型中，METTL3诱导的CRC发生依赖于细胞糖酵解；③ METTL3通过其m6A甲基转移酶活性调控HK2和SLC2A1 （GLUT1）mRNA水平和稳定性，并活化糖酵解途径；④ m6A介导的HK2和SLC2A1 （GLUT1）稳定性分别依赖于m6A阅读器IGF2BP2或IGF2BP2/3；⑤ 在CRC患者中，METTL3和糖酵解成分的水平相互关联，且具有临床相关性。

m6A-dependent glycolysis enhances colorectal cancer progression
04-03, doi: 10.1186/s12943-020-01190-w

【主编评语】N6-甲基腺苷（m6A）修饰对于mRNA的稳定、剪接和翻译都至关重要。m6A调节的基因改变在多种人类疾病的发病机制中起着重要作用，但mRNA的m6A修饰是否在结直肠癌（CRC）的葡萄糖代谢中起作用尚不清楚。来自上海交通大学医学院附属仁济医院的洪洁、陈豪燕和房静远研究团队最新发表在Molecular Cancer的研究发现，m6A甲基转移酶复合物酶促亚基METTL3可诱导CRC，且依赖于细胞糖酵解。此外，METTL3和糖酵解成分的水平具有临床相关性。该研究提示，靶向METTL3及其相关途径为高糖代谢的CRC患者提供了合理的治疗靶点。（@Lexi）

陆军军医大学团队：用菌群产物强化抗肝癌药物治疗

Cancer Letters[IF:6.508]

① 微生物群来源的葡萄球菌超级抗原样蛋白6（SSL6）可增强肝细胞癌（HCC）细胞对索拉非尼（SFN）的敏感性；② HCC细胞的CD47表达与SFN敏感性负相关，而SSL6抑制其CD47表达，促进SFN诱导的细胞凋亡（Huh-7和MHCC97H）；③ 沃伯格效应抑制HCC细胞对SFN的敏感性，而CD47阻断时，SSL6下调PI3K/Akt调节的糖酵解；④ SFN抗性的HCC细胞糖酵解增强、CD47表达升高，SSL6可显著敏化SFN抗性的HCC细胞；⑤ SSL6与SFN联合治疗可有效抵抗荷瘤小鼠肿瘤生长。

Microbiota-derived SSL6 enhances the sensitivity of hepatocellular carcinoma to sorafenib by down-regulating glycolysis
04-01, doi: 10.1016/j.canlet.2020.03.027

【主编评语】索拉非尼（SFN）作为标准一线靶向药物用于肝细胞癌（HCC）治疗，而提高HCC细胞对SFN的敏感性是临床必须解决的问题。来自陆军军医大学新桥医院的李咏生研究团队在Cancer Letters发表最新研究成果，发现微生物源性的葡萄球菌超级抗原样蛋白6（SSL6）增强肝细胞癌（HCC）细胞对索拉非尼（SFN）敏感性的潜在机制，为HCC的靶向治疗与SSL6联合治疗提供了分子基础。（@Lexi）

坚持肠镜检查和健康生活方式可预防大肠癌

Gastroenterology[IF:19.233]

① 纳入4220名结直肠癌（CRC）患者和3338名非CRC对照， 评估CRC发生的绝对风险；② 10年坚持健康生活方式并进行结肠镜检查与降低CRC相对风险相关；③ 遗传风险评分较高或中等的参与者患CRC风险较高；④ 接受结肠镜检查能降低CRC发生的绝对风险，多基因风险评分和健康生活方式也能影响CRC发生的绝对风险；⑤ 在所有风险因素中，坚持健康的生活方式能持续降低30年CRC绝对风险评估值；⑥ 肠镜检查和健康生活方式可以在既定的遗传风险下预防CRC。

Estimation of Absolute Risk of Colorectal Cancer Based on Healthy Lifestyle, Genetic Risk, and Colonoscopy Status in a Population-based Study
03-13, doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.016

【主编评语】对结直肠癌的绝对风险评估非常重要，有助于增加公众对癌症预防的重视。最新发表在Gastroenterology的人群研究显示，结肠镜检查和健康的生活方式能够大幅降低结直肠癌发生的绝对风险，对有遗传风险的人群同样适用。（@Lexi）

大肠癌患者亲属应何时开始筛查？

Gastroenterology[IF:19.233]

① 对12829251名有家谱信息的人进行跟踪调查期间，173796人患上了结直肠癌（CRC）；② 50岁（指南推荐筛查年龄）的平均风险人群其10年累积风险为0.44%；③ 相比同龄且无CRC家族史的一般人群，具有不同CRC家族史的个体提早3-32年达到0.44%的10年累积风险；④ 例如，同时拥有一个确诊CRC一级亲属和一个或多个二级亲属的人，在34岁时便达到0.44%的风险水平；⑤ 该发现优化和补充CRC筛查指南，可用于就开始CRC筛查的适当年龄向个人提供咨询。

Calculating Starting Age for Screening in Relatives of Patients With Colorectal Cancer Based on Data From Large Nationwide Datasets
04-03, doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.063

【主编评语】虽然结直肠癌（CRC）筛查指南认为有必要对高危个体进行早期筛查，例如具有CRC家族史的人，但并没有明确证据证明这些高危个体应提前多少年开始进行筛查。最新发表在Gastroenterology的研究收集了瑞典全国家庭癌症数据集的数据，为CRC患者的近亲或远亲确定了风险适应的CRC筛查起始年龄。（@Lexi）

预防大肠癌的抗凋亡蛋白MCL1

Gastroenterology[IF:19.233]

① MCL1是肠内稳态关键调节因子，对肠道干细胞（ ISC）的稳态和分化至关重要；② Mcl1缺失的ISC增殖依赖WNT信号，并与DNA损伤积累有关；③ 肠上皮细胞（IEC）特异性Mcl1缺失（Mcl1ΔIEC）的小鼠罹患凋亡性结肠病——IEC凋亡增加、隐窝增生、上皮屏障功能失调，以及微生物群诱导的慢性炎症；④ 一年龄的Mcl1ΔIEC小鼠罹患肠瘤，其形态学和遗传学特征类似人类腺瘤和癌；⑤ 无菌饲养的Mcl1ΔIEC小鼠其菌群诱导的肠炎标志物减少，但不影响肿瘤发生。

MCL1 is Required for Maintenance of Intestinal Homeostasis and Prevention of Carcinogenesis in Mice
03-13, doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.017

【主编评语】肠上皮细胞的稳态依赖于对肠上皮细胞（IEC）死亡和增殖的严格调控平衡。促进IEC死亡的因素被破坏可导致肠道炎症，而抗凋亡蛋白（如BCL2、BCL2L1）的缺失对小鼠肠道内稳态却没有影响。最新发表在Gastroenterology的文章研究了BCL2家族另一抗凋亡蛋白成员MCL1在小鼠肠道内稳态中的作用。该研究发现MCL1对维持小鼠肠道内稳态和预防癌变必不可少。即使在无菌条件下，MCL1缺失也会导致肠癌的发生。因此MCL1缺失导致的癌症与微生物引起的慢性炎症无关。（@Lexi）

与遗传性结直肠癌相关的FAF1基因胚系突变

Gastroenterology[IF:19.233]

① 选取来自40个具有结直肠癌家族史的家庭的75名结直肠癌患者作为发现队列，进行全外显子组测序分析；② 鉴定出FAF1基因中的1个特定胚系突变（Asp371Asn），在1个家庭中的4个患者中均存在；③ 选取来自473个家庭的488名结直肠癌患者作为验证队列，对FAF1基因进行测序分析，鉴定出FAF1基因中的另1个特定胚系突变（Arg85Pro）；④ 上述2种突变均可编码不稳定的FAF1蛋白，可导致结直肠癌细胞对凋亡的抗性，并促进NF-κB的核转位。

GERMLINE MUTATIONS IN FAF1 ARE ASSOCIATED WITH HEREDITARY COLORECTAL CANCER
03-13, doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.015

【主编评语】一部分结直肠癌患者表现出家族聚集性，但在其中发挥作用的遗传因素尚未明确。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，在具有结直肠癌家族史的家庭中，选取了数百名结直肠癌患者进行测序分析，鉴定出了FAF1基因中的2个特定胚系突变，均可编码不稳定的FAF1蛋白。机制上，携带上述任何一种突变的FAF1蛋白，均可导致结直肠癌细胞对凋亡的抗性，并促进NF-κB入核以增强Wnt信号通路，从而促进结直肠癌细胞的增殖。（@szx）

根除幽门螺杆菌预防胃癌

Gut[IF:17.943]

① 调查幽门螺杆菌（H. pylori）阳性健康人和新生胃瘤患者，比较两类人群接受H. pylori根除治疗对随后胃癌发生的影响；② 纳入10组随机对照试验（RCTs），其中7组招募8323位健康对照，3组随机招募1841位新生胃瘤患者；③ 根除治疗降低健康个体患胃癌概率，并降低胃癌死亡率，但不影响全因死亡率；④ 若全球实施人群筛查和治疗，将获得8743815个伤残调整生命年（DALYs）；⑤ 根除治疗也可降低新生胃瘤患者患胃癌概率，但其不良事件报告不完整。

Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer: systematic review and meta-analysis
03-23, doi: 10.1136/gutjnl-2020-320839

【主编评语】胃癌与幽门螺杆菌（H. pylori）感染密切相关。最新发表在Gut的荟萃分析研究了H. pylori感染的健康人和新生胃瘤患者，比较两类人群接受H. pylori根除治疗对随后胃癌发生的影响。研究发现根除H. pylori治疗可降低两类人群胃癌发生概率，与胃癌相关的死亡率也有所降低。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：Lexi，Sophia，szx

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